利用風險評估策略建立復雜樣本雜質分析方法

這些問題可簡單地概括為：

“有多少"、“是什么"、“在哪兒"。

我們不僅關心“有多少"雜質、“是什么"雜質，還想知道雜質“在哪兒"。

而現行的分離方法開發與評價方式很難對這些問題給出答案，針對這一空白，下文將HPLC分離方法與對雜質譜的認知相關聯，基于風險分析的原理，提出評價復雜樣品HPLC分析體系的新策略——“四象限"策略。

第一象限代表：被檢出的已認知雜質

第二象限代表：被檢出的未知雜質

第三象限代表：未檢出的未知雜質

第四象限代表：未檢出的已認知雜質

分析對象的復雜性，決定了HPLC分離條件優化的必要性。

“四象限"策略要求對現有的分離條件進行優化，擴大第一、二象限的范圍，再對方法的雜質檢出能力進行評價。處于四個象限中的雜質具有不同意義，需采取不同的分析策略，以深入了解分析方法與雜質譜的關系。

第一象限表征方法對已認知雜質的檢測能力。

利用紫外光譜、質譜裂解情況、色譜保留規律、降解規律等多種信息確認色譜圖中的已認知雜質。

第二象限表征分析方法對未知雜質的檢出能力。

根據質譜裂解、降解規律、色譜保留規律、紫外光譜等多種信息推測未知雜質的結構，可以逐步深化對藥品雜質譜的認識。此外，理論上，人們存在認知盲點，雜質未知同時也未被方法檢出，這就是第三象限表征的情況。

第三象限表征的未知雜質包括目前樣品中不存在的新雜質，以及目前在樣品中客觀存在，但從未被人們發現的新雜質。

前者體現出人們對雜質譜的認知盲點，即我們無法保證目前的生產工藝發生變化時不可能出現從未遇過的新雜質；后者體現人們對分析方法認知的盲點，即我們不能肯定目前的分析方法可以檢出樣品中客觀存在的全部雜質，或當檢測方式改變或采用分離機制不同的其他分離手段時不會發現新的雜質。

如果已認知雜質在HPLC色譜系統中未被檢出，就構成了第四象限。應進一步探尋雜質未被檢出的具體原因：該雜質是在樣品中不存在或是方法的缺陷。

第三象限雜質表征的是人們認知的盲點，在現有階段無法評價，因此在雜質譜控制中是風險的來源。我們可以通過強化對雜質譜的持續認識，優化雜質分離方法提高檢出能力來減少此部分雜質的比例，促進第三象限雜質向第二、四象限轉移。也可以通過開發互補分離方法，全面評價分析對象中含有的所有雜質。“四象限"策略體系，期望雜質存在于第三象限中的可能性越小越好。

下期我們將詳細介紹基于風險評估的“四象限"策略體系的構建，關注月旭科技公眾號，我們將持續分享藥物雜質譜分析技術相關內容。公司提供超出客戶期望的高品質創新產品和服務，致力于為客戶創造價值。